Gitelman综合征分子遗传学研究进展

2020-05-10 20:37:49 admin 4

  题目:Gitelman综合征分子遗传学研究进展

  作者:李宗跃,徐潮,高聆

  出处:中华内分泌代谢杂志2020年4月第36卷第4期

 

  Gitelman综合征(Gitelman syndrome, OMIM: 263800),又名家族性低钾低镁血症,是一种低钾失盐性肾小管疾病,是由位于染色体16q13的SLC12A3基因突变引起的常染色体隐性遗传病,以低钾性碱中毒、低镁血症和低尿钙为特征,在1966年由Gitelman等人首次报道。

  Gitelman综合征的发病率约为1~10:40000。其中,在白种人中的患病率约为1:40000。在亚洲人群发病率更高可达1:1000,正日渐受到关注。SLC12A3基因编码噻嗪类敏感的钠氯共转运体(thiazide-sensitive sodium-chloride cotransporters, NCC),介导Na+和Cl-在远曲小管的重吸收。在之前的研究中,已经发现了超过500种SLC12A3基因突变,并对其中的一些突变进行了功能学分析。但是关于Gitelman综合征分子遗传学机制缺乏系统的综述。

  2020年4月25日,山东省立医院高聆教授团队在中华内分泌代谢杂志上发表文章——Gitelman综合征分子遗传学研究进展,对Gitelman综合征的遗传学病因、发病机制、突变功能研究的方法、功能研究的进展、基因型和表型之间的关联进行了总结。

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  Gitelman综合征患者中,NCC的失活导致NaCl在远端肾小管的重吸收障碍,主要由于Na+-K+、Na+-H+交换代偿性增加使K+、H+在小管液中浓度增加,进而引起低钾血症和低钾造成的代谢性碱中毒。Cl-的大量流失使得DCT细胞极性增加,引起Ca2+重吸收增加导致低尿钙。位于远端肾小管顶端膜侧的上皮的Mg2+瞬时感受器电位通道(TRPM6)的表达下调,可能是Gitelman综合征患者低镁血症的原因。

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  在现在已经发现SLC12A3基因529种致病突变中,以错义突变和无义突变居多,小缺失和剪切突变也较常见,小插入所占比例较少,另外还有插入缺失和复杂的基因重排等。在高聆教授团队之前收集的家系中,有4个之前从未报道过的新发突变,包括c.234delG、c.486-490delTACGGinsA、c.2816G>A、c.634G>A。已经发现的所有突变中,研究者运用爪蟾卵母细胞表达系统对其中大约50个突变进行了功能分析,文章将之前研究中已经进行功能学研究的突变进行了归纳,总结了突变蛋白在细胞内的分布、蛋白修饰和功能学特点。

  此外,对于Gitelman综合征表现出临床特征的多样性,文章中指出基因型-表型之间的关联,并从突变类型、突变位置和突变个数等方面分析了基因型对表型的影响。

  总的来说,本文总结了Gitelman综合征的分子遗传学研究进展,对Gitelman综合征的遗传学病因、发病机制、突变功能研究的方法、功能研究的进展、基因型和表型之间的关联进行了总结。对后续研究提出了思路,为Gitelman综合征的科研工作者提供了参考。