Rodent Models of Nonalcoholic Fatty Liver Disease

2020-05-10 20:33:28 admin 27


  题目:Rodent Models of Nonalcoholic Fatty Liver Disease.

  作者:钟芳,周晓明,徐进,高聆。

  出处:Digestion(Accept)。

  影响因子:3.029

 

  最新的流行病学研究表明,非酒精性脂肪肝(NAFLD)已成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病,发病率为20-30%。作为代谢综合征的一种肝脏表现,NAFLD与肥胖、血脂异常、高胰岛素血症、2型糖尿病、高血压有关。但NAFLD/NASH的发病机制和进展机制尚不完全清楚,非酒精性脂肪肝发生机制的临床研究受到伦理因素的限制;此外,NAFLD/NASH的发生和发展时间长,甚至几十年,这限制了数据的质量。因此,有必要建立动物模型来阐明NAFLD/NASH的病理生理机制和并从中寻求治疗靶点。

  本文综述了目前最常用的NAFLD动物模型的优缺点,并对每种模型的发病机制进行了阐述,以便为研究者选择相应的动物模型提供指导。并针对当前的研究热点,如肠道微生态与NAFLD的相关性等,介绍了各种NAFLD啮齿动物模型进行的最新药物治疗。此外,该综述介绍了我们实验室课题组在NAFLD内分泌相关潜在治疗靶点方面的研究成果。小鼠和大鼠是最常见的造模动物,是本文阐述的重点。

  1.饮食模型:大量基于营养过剩的模型可模拟肝脏的组织学特征以及NAFLD的代谢紊乱。NADLD的动物模型主要包括高脂饮食、高果糖饮食、胆固醇和胆酸饮食、蛋氨酸和胆碱缺乏饮食(MCD)、CDAA胆碱缺乏饮食等。通常包括一种或一种以上不同饮食模式的组合。

  2.基因模型:遗传模型的共同特点是基因改变导致明显的肝脏脂质堆积,没有明显的炎症和纤维化。在这些模型中,经常添加其他刺激如饮食模式,以诱导NASH的组织病理学和生化特征。

  3.化学/药物模型:NAFLD发病机制复杂,化学/药理物质等环境因素起重要作用。NAFLD的化学模型有链脲佐菌素、四氯化碳(CCl4)和四环素。然而,单独使用一种化学药物并不能诱导出理想的NAFLD模型,这就是为什么在建模NALFD时,它经常与饮食模型相结合。

  4.利用模型的进行NAFLD药物治疗:构建NAFLD小鼠模型的目的不仅在于探讨NAFLD的发病机制,而且在于发现潜在的治疗靶点。该综述介绍了各种NAFLD啮齿动物模型进行的最新药物治疗,重点是微生物组靶向治疗(MTT)、胰岛素相关治疗、抗氧化剂治疗和法尼类X受体(FXR)激动剂治疗。

  总体来说,建立膳食模型的方法相对简单方便。然而,有些饮食模式与人类的饮食模式有很大不同。遗传模型在实验持续时间上有一定优势,但增加了实验费用。另一方面,与疾病相关的特定基因突变在大多NASH患者中没有被发现,这使得它们与人类相比相关性较小。关于化学或药物诱导的模型,它们模拟了人类生活环境中的高危因素,但真正接触化学或药物因素的人很少,这使得这些模型只适用于某些特定的环境。

  综上所述,各种动物模型有助于阐明NASH的发病机制,但没有一种动物模型是完美的。研究人员应继续完善现有的模型,开发更能反映人类NASH的组织病理学、病理生理学和代谢的新模型,以促进对NASH发病机制和治疗的认识。


(供稿:钟芳)