常用糖尿病肾病动物模型研究概述

2020-05-10 20:33:11 admin 29

  题目:常用糖尿病肾病动物模型研究概述

  作者:李启航 陈文斌 孙珑昱 高聆 钟霞

  中华内分泌代谢杂志,  2020 年 3 月第 36 卷第 3 期: 257-262页

 

  糖尿病肾病作为糖尿病的一种严重微血管并发症,影响着约三分之一糖尿病患者。并且在全世界范围内,糖尿病肾病已经成为终末期肾脏病的主要病因。其发病受环境因素和遗传因素共同作用,但其发病机制复杂,至今尚未完全阐明。

  动物模型是研究糖尿病肾病发病机制和治疗方法的良好工具。目前常用的糖尿病肾病动物模型主要分诱导型、自发型、转基因型这3类。每种动物模型都在病理生理上不同程度的模拟了人类糖尿病肾病,但是所有的模型都不能够完全模拟人类糖尿病肾病,这也成为研究糖尿病肾病最大的阻力。

  诱导型是发展较早,造模方式较为简单,且目前较为常用的模型。其造模方式主要依靠外源性补充链脲霉素或者四氧嘧啶,选择性破坏小鼠胰岛β细胞,从而到达升高血糖的目的。其中,多次小剂量链脲霉素诱导小鼠造模是较为理想的方式。其早期病理改变主要是肾小球肥大,随着时间延长会出现系膜扩张。但STZ 的直接肾毒性会让模型动物肾损伤原因变得难以解释,其对于糖尿病肾病造模而言是一种干扰因素。

  自发型糖尿病肾病模型是指把具有某些基因突变的小鼠定向培育形成的特殊品系,该品系的小鼠生长到一定的阶段会自发地形成糖尿病,最终导致糖尿病肾损伤。例如,insulin-2Akita小鼠Ins2基因点突变改变了胰岛素蛋白的正常折叠;db/db 小鼠瘦素受体基因点突变导致脂肪细胞来源的瘦素信号转导障碍;KK-Ay小鼠自发形成胰岛素抵抗和高胰岛素血症;OLETF大鼠胆囊收缩素A受体基因的表达缺失引起食欲亢进,并早期出现胰岛素抵抗。其中除OLETF大鼠能模拟出晚期人类糖尿病肾病的特点外,而其他模型据只能模拟人类早期糖尿病肾病。

  转基因糖尿病肾病动物模型是指采用基因工程技术将特定的基因从某种品系的小鼠或大鼠中敲除、导入或者修饰,最终获得新的遗传性状,并且这些新的性状可以遗传给后代,该类模型更加接近人类糖尿病肾病的特征,部分模型甚至可以模拟出人类晚期糖尿病肾病相应的特征。例如,eNOS -/-小鼠血管内皮一氧化氮合成酶缺陷;OVE26小鼠胰腺β细胞过表达钙调蛋白导致胰岛素产生缺陷;BTBRob/ob小鼠存在天然的胰岛素抵和瘦素突变基因导致的饱腹感缺失;肾素过表达鼠可产生肾素依赖性高血压和糖尿病的双重叠加效应;GIPRdn鼠突变基因产生表达变异的人 GIPRcDNA导致胰岛发育的早期障碍。以上转基因模型都能模拟人类晚期糖尿病肾病的特征。因此转基因型小鼠模型是目前最具发展潜力的模型。但其成本高,技术难度大的特点也限制了其发展。

  考虑到实验时间和实验效率问题,可以采用多种造模方法综合使用的方式来加速造模。例如用链脲霉素诱导自发型或转基因型小鼠,或将自发型小鼠和转基因小鼠杂交筛选出同时具有两种特性的小鼠,也可以采用单侧肾脏切除等方法缩短造模时间等等。但每种方式都一定程度地破坏了糖尿病肾病形成的自然慢性过程,使得每种模型均不能完全模拟人类糖尿病肾病的所有关键特征。

  总的来说,目前已有的糖尿病肾病动物模型还不能完全令人满意,所以为了进一步明确糖尿病肾病的发病机制,确立更加有效的治疗策略,糖尿病肾病动物模型需要进一步完善和探索。


(供稿:李启航)